關(guān)于疾病進程的知識正在蓬勃發(fā)展，但關(guān)于臨床應(yīng)用的問題仍然存在。
大多數(shù)視光師通過直接的臨床檢查結(jié)果來管理患者的眼健康，這一方法簡易、無痛且有效。然而，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的突破開辟了一條新的途徑，從最基本的層面開始：我們自己的DNA。將這些內(nèi)在因素與病人的實際情況聯(lián)系起來的工作充滿了挑戰(zhàn)，但也具有巨大的潛力。事實上，FDA批準的第一個基因療法是針對視網(wǎng)膜退行性疾病的。這引發(fā)了人們對基因治療在眼部健康管理和未來治療中的興趣和希冀。
Albany醫(yī)學(xué)院眼科臨床副教授Albert Morier推測，臨床遺傳學(xué)這一新興領(lǐng)域“將為視光師提供更多的診斷和治療途徑。”“隨著我們對眼部疾病及其分子生物學(xué)的了解不斷加深，我們將能夠更有效的管理眼底疾病。它將幫助我們識別高危患者，并根據(jù)他們的遺傳模式確定他們需要的監(jiān)測和治療。”
雖然這種針對基因在眼科疾病中的應(yīng)用極為有前景，但視光師也必須考慮帶來的實際問題和倫理的挑戰(zhàn)。我們應(yīng)該認識到，這些臨床意義有助于提高我們的認識，但是距離真正的臨床應(yīng)用價值還需要一段時間，可能導(dǎo)致患者生活在“不可避免”患病的恐懼中，但這種負面影響可能永遠不會顯現(xiàn)。但這其中存在的有效的病例使我們值得進一步去探究。
編者將分上下兩篇，分別從四個關(guān)鍵領(lǐng)域：視網(wǎng)膜、角膜 （上）、 青光眼、視力障礙（下） 為大家解釋遺傳學(xué)如何為眼健康管理提供信息并推進治療。
視網(wǎng)膜
遺傳學(xué)在許多視網(wǎng)膜疾病中發(fā)揮作用，既有令人矚目的成功，也有持續(xù)的爭議:
01年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)
這種復(fù)雜的疾病與多種環(huán)境和遺傳風險因素有關(guān)。隨著研究人員發(fā)現(xiàn)更多與AMD相關(guān)的基因變異，開發(fā)基因檢測持續(xù)受到關(guān)注。
研究人員已經(jīng)開發(fā)了基于基因的AMD風險預(yù)測模型，該模型考慮了疾病狀態(tài)、遺傳風險和生活方式因素。此外，目前有兩種用于AMD風險評估的基因檢測已經(jīng)商業(yè)化，一種是ArcticDx公司推出的，另一種是芝加哥基因檢測公司Visible Genomics最近推出的。
然而，這些基因評估的價值仍有爭議。一些人認為，基因測試夸大了AMD的風險，并可能導(dǎo)致了焦慮和不必要的治療。
美國眼科學(xué)會(American Academy of Ophthalmology)建議臨床醫(yī)生避免對AMD等復(fù)雜疾病進行常規(guī)基因檢測，至少在前瞻性臨床試驗顯示出監(jiān)測或治療的具體益處之前。
“雖然識別高?；颊咭源_保他們得到適當?shù)谋O(jiān)測可能是有益的，但在早期告訴某些人存在這樣的基因是否具有醫(yī)學(xué)倫理依據(jù)？”Morier博士解釋道。“我們還必須考慮這些影響。”
美國國家眼科研究所/國家衛(wèi)生研究所的醫(yī)學(xué)博士Emily Chew說，關(guān)鍵是知道如何使用基因測試提供的信息。“如果沒有識別能力，病人可能會被給與不恰當?shù)脑\療決策。”Chew博士解釋道，“對于一些患者來說，基因檢測結(jié)果可能會導(dǎo)致不必要的焦慮。對其他人來說，它可能會提供一種虛假的安全感。常規(guī)眼科檢查仍然至關(guān)重要。”
此外，關(guān)于基因分型是否應(yīng)該成為服用抗氧化劑和鋅的AMD患者的標準護理的爭論也很激烈。研究表明，年齡相關(guān)眼病研究（AREDS）配方中的鋅實際上會增加某些在CFH和ARMS2 / HTRA中具有特定遺傳變異的個體的疾病進展風險。來自不同學(xué)術(shù)中心的三個統(tǒng)計小組檢查了來自AREDS的數(shù)據(jù)，以及支持基因測試的發(fā)現(xiàn)，并確定這些數(shù)據(jù)目前不支持AMD的基因分型，需要進一步的研究。根據(jù)Morier博士的說法，一項基于社區(qū)的研究表明，在新生血管性AMD患者中，先前確定的鋅遺傳風險組的患者服用AREDS補充劑的可能性是其他遺傳組的三倍。
負責AREDS1和AREDS2研究的Chew博士說:“基因檢測對科學(xué)研究很重要，但對目前管理的重要性尚未顯現(xiàn)。”“我很希望能夠使用基因檢測來個性化治療，但我們沒有治療方法或基因數(shù)據(jù)表明，由于基因的相互作用，患者的反應(yīng)會有所不同。”
02視網(wǎng)膜色素變性(RP)
患有這種疾病的患者幾乎沒有治療選擇，部分原因是這種疾病的遺傳復(fù)雜性，這與大約70個已知基因和3000個遺傳突變有關(guān)。此外，其他視網(wǎng)膜退行性疾病，包括Leber先天性黑蒙癥，在遺傳上與RP有關(guān)?；蛑委熆梢詾檫@部分患者提供新的希望。
視網(wǎng)膜疾病基因治療的突破性進展之一是2017年FDA批準Luxtura(voretigenne nepar vovec，Spark Theatrice)，這是美國批準的第一個直接給藥的基因療法。它被批準用于治療已確診的雙等位基因RPE65突變相關(guān)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良患者。（相關(guān)閱讀：全球首款基因療法治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病的療效似乎打了折扣，然而又有了突破性解決方案）
盡管在遺傳學(xué)和眼健康管理方面邁出了重要的一步，但voretigene的適用人群有限。在美國，只有1000至2000名具有隱性RPE65突變的患者受益。還有更多的其他遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病患者仍在等待可行的基因治療。
另外，這種特殊的治療方法引起人們對個性化用藥的成本的關(guān)注，這是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。每只眼的價格為$ 425,000，價格不菲。盡管前期成本很高，但一項研究發(fā)現(xiàn)，veretigene neparvovec在整個生命周期內(nèi)具有成本效益的獲益，與標準治療相比，具有更低的總成本（220萬美元vs 280萬美元）和更高的生活質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life-year）（18.1年vs 8.6年）。
03其他情況
脈絡(luò)膜缺乏癥(CHM)是一種x連鎖的隱性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，大約每5萬到10萬人中就有一人患有這種疾病，目前還沒有批準的治療方案。在CHM基因中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種變異，為潛在的基因療法開辟了道路，許多探索針對這些患者的基因治療的研究正在進行中，包括治療無脈絡(luò)膜癥的第一個III期臨床試驗。
Stargardt病（眼底黃色斑點癥）是另一種罕見的具有遺傳模式的視網(wǎng)膜疾病，其基因治療的發(fā)展具有挑戰(zhàn)性，因為腺相關(guān)病毒(AAVs)載量問題，單一AAV載體療法對ABCA4基因無效。為了克服這一點，正在開發(fā)的基因療法使用了雙載體AAV技術(shù)。研究人員還在探索另一種使用化學(xué)修飾脂質(zhì)的輸送方法。在動物模型中，他們發(fā)現(xiàn)Stargardt病在治療后八個月內(nèi)不會復(fù)發(fā)。
“如果你懷疑你的病人可能有這些情況之一，基因測試可以證實你的懷疑，但重要的是你要清楚地表明，目前沒有可用的治療方法。”Mohammad Rafieetary說，他是田納西州日耳曼敦一家大型視網(wǎng)膜診所的視光師。“然而，在未來，擁有這些基因信息可以幫助他們獲得臨床試驗和新療法。”
角膜
角膜的退化和營養(yǎng)不良需要仔細篩查，特別是要確定手術(shù)禁忌癥，如圓錐角膜和轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)的(TGFB-1)營養(yǎng)不良?；蚝Y查的進步可以幫助臨床醫(yī)生在高?；颊呓邮芮馐中g(shù)之前識別他們，有可能使患者免于病情的惡化。
對圓錐角膜背后的遺傳學(xué)越來越多的理解可以幫助臨床醫(yī)生在病情變得威脅視力之前識別這些患者。一項研究確定了與角膜滯后和角膜阻力因子相關(guān)的五個基因位點，它們與圓錐角膜相關(guān)。另一項試驗表明，后角膜曲率的遺傳率略高于前角膜曲率。當檢查角膜地形圖測量值時，研究人員報告說，表面方差指數(shù)、中央圓錐角膜指數(shù)和垂直不對稱指數(shù)具有最高水平的遺傳率。
現(xiàn)在，可以使用AvaGen (Avellino)檢測一些角膜疾病，它檢測了75種圓錐角膜基因的1000多種變體，以及角膜營養(yǎng)不良的TGFBI基因的70多個突變。
賓夕法尼亞州斯克蘭頓的Joseph Shovlin博士指出:“識別遺傳傾向有助于監(jiān)控甚至避免疾病的發(fā)展，這是關(guān)鍵。”“例如，圓錐角膜患者可以更早地做出診斷，并告訴患者他們有什么選擇，包括交聯(lián)，如果使用得足夠早，就可以減緩疾病的進展。”
與其他沒有可行治療方案的疾病不同，Shovlin博士建議對角膜疾病進行基因檢測。
01法布瑞氏癥
這種疾病有許多眼部表現(xiàn)，包括眼睛角膜與晶狀體變得渾濁而模糊不清以及結(jié)膜和視網(wǎng)膜的血管扭曲。雖然識別這種疾病可能具有挑戰(zhàn)性，因為幾種全身性藥物可能導(dǎo)致相同的表現(xiàn)，但早期檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。目前正在對該患者人群進行基因療法的研究。
MARVEL1是基于AAV的法布瑞氏癥基因療法的首個試驗，目前正在研究FLT190的安全性。它還在研究這種治療方法是否會導(dǎo)致高水平的α-GAL-A持續(xù)生產(chǎn)。另一項研究的中期數(shù)據(jù)支持基因療法AVR-RD-01在一線應(yīng)用的潛在可行性。
第一個接受這種治療的患者在治療后22個月繼續(xù)表現(xiàn)出白細胞和血漿AGA酶活性的增加。雖然研究中的其他三名患者的隨訪時間較短，但他們的酶活性也有所增加。
02其他情況
Fuchs '角膜營養(yǎng)不良與TCF4密切相關(guān)，也是遺傳學(xué)家感興趣的。研究人員對1404例Fuchs '病例和2564例對照組進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。隨后進行了重復(fù)試驗和薈萃分析，共有2，075例病例和3，342例對照。他們發(fā)現(xiàn)了三個具有全基因組意義的新基因座。此外，研究人員報告了TCF4基因座的壓倒性效應(yīng)。
研究人員還將隱形眼鏡佩戴者患微生物性角膜炎的敏感性和嚴重程度與不同細胞因子基因的變異聯(lián)系起來。DEFB1.22基因敏感性測試可能在解決這一問題上發(fā)揮作用，并幫助ODs采取預(yù)防措施。
通過使用基因組測序，研究人員發(fā)現(xiàn)了后部多態(tài)性角膜營養(yǎng)不良（PPCD）的根本原因，PPCD是一種罕見的常染色體顯性角膜營養(yǎng)不良。研究人員發(fā)現(xiàn)了位于GRHL2基因上的DNA變異，該變異導(dǎo)致內(nèi)皮屏障和PPCD功能障礙。這為將來的研究和潛在的療法奠定了基礎(chǔ)。
文章編譯自“review of optometry”
作者：Catlin Nalley
排版：視普泰驗光師培訓(xùn)學(xué)校
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