關(guān)于疾病進(jìn)程的知識(shí)正在蓬勃發(fā)展，但關(guān)于臨床應(yīng)用的問(wèn)題仍然存在。
在【眼健康管理中的遺傳學(xué)：基因引領(lǐng)方向（上）】篇中，編者從視網(wǎng)膜和角膜這兩個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域?yàn)榇蠹医忉屃诉z傳學(xué)如何為眼健康管理提供信息并推進(jìn)治療。本篇將從青光眼、視力障礙這兩個(gè)領(lǐng)域繼續(xù)為大家進(jìn)行介紹。
青光眼
這種疾病可分為兩組：早發(fā)型，如青少年開(kāi)角型青光眼(JOAG)、先天性青光眼、眼前節(jié)發(fā)育綜合征；成人型，如原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(POAG)、閉角型青光眼和剝脫性青光眼。
早發(fā)性青光眼雖然罕見(jiàn)，但可能有很大的生物學(xué)效應(yīng)，并且往往涉及多代。MYOC突變是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與青光眼有關(guān)的基因，與家族性JOAG病有關(guān)。這些患者通常會(huì)發(fā)展成一種嚴(yán)重的高眼壓性（IOP）青光眼，用目前的治療方法很難控制。雖然干預(yù)是關(guān)鍵，但許多患者沒(méi)有癥狀，可能要到疾病進(jìn)展后才尋求治療。因此，識(shí)別與JOAG和其他早發(fā)性青光眼相關(guān)的基因打開(kāi)了基因檢測(cè)的大門(mén)，這使得早期檢測(cè)成為可能。
成人發(fā)病的青光眼可能有復(fù)雜的遺傳，通常與多種遺傳或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。與早發(fā)性疾病不同，研究人員沒(méi)有相同的途徑接觸多代人，這使得在這一患者群體中探索遺傳變異變得更加困難。因此，全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study ， GWAS）成了發(fā)現(xiàn)的重要途徑。2017年，16個(gè)基因組區(qū)域在全基因組水平上與POAG相關(guān)聯(lián)。隨著快速突破，已鑒定的POAG位點(diǎn)總數(shù)已增加到74個(gè)。
由NEI成立的NEIGHBORHOOD Consortium成立于2012年，旨在更好地了解青光眼的基因組結(jié)構(gòu)。從那以后，研究人員收集了5000多個(gè)POAG病例的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了大量的基因分析。GWAS的薈萃分析發(fā)現(xiàn)FOXC1、ATXN2和TXNRD2是POAG的易感性位點(diǎn)和潛在的治療靶點(diǎn)。
最近的研究證明了原發(fā)性閉角型青光眼的遺傳性，分析證實(shí)了八個(gè)基因座的存在與該疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。目前的文獻(xiàn)表明，相當(dāng)一部分正常眼壓性青光眼(NTG)患者有青光眼家族史。NTG有許多候選基因，但需要進(jìn)一步研究。
盡管文獻(xiàn)越來(lái)越多，但其直接的臨床意義仍不清楚。目前，只有當(dāng)基因檢測(cè)會(huì)影響治療或監(jiān)測(cè)時(shí)，才建議進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)于青光眼，這通常適用于早發(fā)性疾病，如JOAG，此類(lèi)患者可以獲得顯著的益處。對(duì)其他形式青光眼的廣泛測(cè)試的適用性尚未確定。
“雖然已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但我們?nèi)蕴幱诎l(fā)現(xiàn)階段?！备ゼ醽喼菝戏扑沟囊暪鈳?/span>Andrew Rixon指出，“隨著我們對(duì)青光眼有了更好的了解，能夠更早地預(yù)測(cè)這些情況，我們將能夠更快地干預(yù)，為患者提供更好的生活質(zhì)量，希望疾病負(fù)擔(dān)更少，結(jié)果更好。”
在此之前，Rixon博士敦促執(zhí)業(yè)臨床醫(yī)生保持最新的研究和發(fā)現(xiàn)。“作為醫(yī)療保健提供商，我們需要意識(shí)到這項(xiàng)研究及其對(duì)我們的領(lǐng)域和實(shí)踐的潛在影響。”他說(shuō)，“廣泛存在的外部信息會(huì)讓患者向我們提出更多的問(wèn)題，我們必須時(shí)刻準(zhǔn)備好于患者進(jìn)行討論。”
視力障礙
近年來(lái)，對(duì)近視和色盲等視力障礙的遺傳學(xué)研究已成為許多研究人員的重點(diǎn)。
近視
研究人員通過(guò)早期連鎖和候選基因研究發(fā)現(xiàn)了多達(dá)50個(gè)基因座和基因，然而，這些發(fā)現(xiàn)在很大程度上仍未被重復(fù)性研究證實(shí)。最近一項(xiàng)對(duì)3300名兒童的研究得出結(jié)論：ZC3H11B和BICC1基因是中度和高度近視的危險(xiǎn)因素；ZC3H11B、KCNQ5、SNTB1和GJD2基因，會(huì)增加兒童眼軸長(zhǎng)度過(guò)長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。
屈光不正和近視協(xié)會(huì)檢查了超過(guò)250，000個(gè)個(gè)體的基因，通過(guò)單一變異分析發(fā)現(xiàn)了139個(gè)獨(dú)立的易感性基因座，并通過(guò)GWAS發(fā)現(xiàn)了22個(gè)額外的基因座。雖然這些發(fā)現(xiàn)為近視及其機(jī)制提供了新的理解，但該分析僅記錄了8%的表型差異，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步探索的必要性。
俄亥俄州立大學(xué)視光學(xué)院的教授Donald O. Mutti指出:“雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種變體，但它只能解釋屈光不正變化的一小部分。”“我們對(duì)這種疾病的理解正在增長(zhǎng)，但這些發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有像我們希望的那樣描述這種特征。因此，今天，預(yù)測(cè)近視的最佳方法是定期測(cè)量?jī)和那獠徽?/span>”
甚至與近視有關(guān)的環(huán)境因素，如個(gè)人的教育水平，也與基因有關(guān)。在接受高等教育的人群中，近視發(fā)病率是不接受高等教育的人群的兩倍。研究表明，具有高基因負(fù)荷和大學(xué)學(xué)歷的人群患近視的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于那些只有這兩種因素之一的人。一項(xiàng)基于受教育程度的GWAS研究，確定了74個(gè)與完成學(xué)校教育年限相關(guān)的全基因組重要位點(diǎn)。
“比較大的問(wèn)題是，近視有多少是遺傳相關(guān)的，有多少是環(huán)境相關(guān)的？”Mutti博士指出。“這引起了人們對(duì)教育程度相關(guān)基因及其與近視關(guān)系的興趣。是要多做些近距離的工作，少做些戶外活動(dòng)，還是要繼承一些有助于在學(xué)校取得更好成績(jī)的認(rèn)知技能？還是遺傳和環(huán)境之間的某種結(jié)合或相互作用？”
“在我看來(lái)，解開(kāi)教育程度基因和近視之間的聯(lián)系是遺傳學(xué)的方向，”Mutti博士補(bǔ)充道。
Mutti博士說(shuō)，任何可能與教育程度相關(guān)的基因都可能有助于研究人員更好地識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)兒童，他們將特別受益于更多的戶外時(shí)間。
色盲
與這種疾病有關(guān)的六種基因變異可以解釋90%以上的病例。最普遍的有CNGA3和CNGB3。
雖然目前還沒(méi)有針對(duì)色盲的治療方法，但一些基因治療試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括一項(xiàng)針對(duì)AAV-CNGA3的試驗(yàn)。該療法旨通過(guò)視網(wǎng)膜下注射AAV-CNGA3的方式恢復(fù)視錐細(xì)胞功能。2018年，AAV-CNGA3被FDA授予孤兒藥稱(chēng)號(hào)。
一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的最新發(fā)現(xiàn)表明，另一種基因療法AAV8.CNGA3，改善了9名CNGA3相關(guān)性色盲患者的視覺(jué)效果。這項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重大的安全問(wèn)題。研究作者指出，未來(lái)的研究必須在更早的年齡探索這種方法，以確定這是否會(huì)“由于更高的皮質(zhì)可塑性而導(dǎo)致更大的功能益處”。
醞釀中的基因療法
隨著發(fā)現(xiàn)的繼續(xù)，更多的基因療法將成為現(xiàn)實(shí)。Luxturna（voretigene neparvovec，Spark Therapeutics）于2017年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)證實(shí)的雙等位基因RPE65突變相關(guān)視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良的患者。以下是一些其他有希望的治療方法的概要：
AMD
1、玻璃體腔內(nèi)注射AAV2載體介導(dǎo)的AAV2-sFLT01(賽諾菲/基因酶)。I/II期研究支持這種治療的安全性。
2、用于濕性AMD的RGX-314 (RegenxBio)最近完成了I/II期臨床試驗(yàn)，證明了其安全性，并減少了對(duì)其他抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的需求。研究人員正準(zhǔn)備啟動(dòng)IIb期試驗(yàn)。
3、正在進(jìn)行的ADVM-022（Adverum Biotechnologies）的OPTIC試驗(yàn)是一項(xiàng)I期研究，旨在檢查該療法的安全性和耐受性。初步數(shù)據(jù)是有希望的，該藥物顯示出良好的安全性。
（相關(guān)閱讀：Adverum Bio治療濕性AMD的基因候選藥物18個(gè)月中期數(shù)據(jù)出爐）
Stargardt病
1、目前正在開(kāi)發(fā)雙ABCA4-AAV載體。功能性ABCA4基因在臨床前模型中成功且安全地遞送。
2、研究人員開(kāi)發(fā)了一種非病毒基因療法。臨床前數(shù)據(jù)顯示，ECO/pRHO-ABCA4納米粒子誘導(dǎo)了實(shí)質(zhì)性的反應(yīng)。
色盲
1、AAV-CNGA3，一種研究性基因療法，在2018年獲得了FDA的孤兒藥物稱(chēng)號(hào)。
2、AAV8.CNGA3在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、探索性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，改善了成年患者的視覺(jué)效果。
法布瑞氏癥
1、FLT190使用AAV8來(lái)遞送一個(gè)健康的GLA基因拷貝，以誘導(dǎo)產(chǎn)生正常的alpha-GAL a。目前正在進(jìn)行第I/II期的研究。
2、18AVR-RD-01是一種體外慢病毒基因療法，正在進(jìn)行II期研究，中期數(shù)據(jù)顯示出希望。
展望未來(lái)
雖然基因?qū)W的發(fā)展在一些眼部疾病中顯示出助益，但在眼健康管理實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用仍有待觀察。隨著突破性進(jìn)展的持續(xù)，視光師必須了解最新的研究成果，并圍繞這些進(jìn)展對(duì)他們的患者可能產(chǎn)生的積極和消極影響進(jìn)行有意義的討論。
“基因?qū)蛐辕煼ㄊ俏覀兊奈磥?lái)，作為一個(gè)新型領(lǐng)域，我們必須接受這項(xiàng)技術(shù)?！?/span>Rafieetary博士指出，“我們必須掌握這些主題，這樣，隨著它們變得更加容易理解和常見(jiàn)，我們就不會(huì)錯(cuò)失良機(jī)。對(duì)于視光師，我會(huì)說(shuō)，請(qǐng)保持關(guān)注，盡可能多地學(xué)習(xí)，并在使用任何療法或技術(shù)時(shí)使用常識(shí)、循證醫(yī)學(xué)和護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。”
文章編譯自“review of optometry”
作者: Catlin Nalley
排版：視普泰驗(yàn)光師培訓(xùn)學(xué)校
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